简言之,本计划的目的,在利用行为模仿(behavior imitation)的模型来解释语句模仿(sentence imitation)的计算过程与功能机制。更详细来说,许多跨领域学者都注意到了「理解/产生行为」与「理解/产生语句」之间的高度关联性。有学者甚至认为语言本身就是知觉运动行为(sensorimotor action)的一部分,或在神经层次上主张大脑皮质的知觉运动回路构成语言的基础。Hurley (2008)也认为在行为中,「手段-目的」之间既富弹性又武断的关系亦可以用来理解语言中「符号-指称」之间的关系。因此,在何种程度上,理解行为的机制也可以用来理解语言便是值得关注的问题。本计划改良自博士班阶段所发展出的整合计算架构(integrated computational framework),针对语句模仿进行计算/功能层次(computational-functional level)上的分析。这里所谓的语句模仿,指的是在语句学习的过程中,学习者只复制习说话者语句的结构,但却将说话者的字词替换组成自己的字词的一种能力。这种能力除了预设了字汇分类(word grouping)外,还必须将学习到的组合限制(sequential restrictions)普遍化到新学到的字汇之上。语句模仿除了经常被当成测试具有特殊语言障碍者的语言能力之重要指标,也常作为评量正常孩童与成人语言能力的重要指标。甚至,语句模仿的能力亦可在黑猩猩身上发现,即便黑猩猩在传统上并不被认为有所谓的语言模组或语言能力。本计划与博士论文的差异有三:一是缩小研究范围,只专注于语句模仿上而非整个英语的语意/语法结构。其次针对原本的计算架构加以改良与除错,纳入阶层式运动控制。最後是重新处理博士论文中主张到但未详论证的观点(e.g.,语言处理是行为处理之特例),及须进一步讨论的问题(e.g., linguistic compositionality)。希望以此新架构来展示语句模仿并不需预设所谓的古典表徵与一专门的处理器就可以解释。

轨道角动量是一个基本物理量。在物理学和光通信学科交叉领域，将轨道角动量引入光通信可以提供新维度资源，有望解决光波已有维度资源开发殆尽而显现的容量危机。本项目通过对轨道角动量光通信新机制、新器件、新技术和新应用的探索研究，旨在实现高分辨、宽带宽、低损耗、可扩展、高效率和高密度的分数阶轨道角动量光通信。项目围绕“如何实现轨道角动量光子集成收发”和“如何实现多个轨道角动量高效(解)复用”两大关键问题展开，深入开展高密度分数阶轨道角动量光通信的理论基础、核心器件、关键技术及系统应用研究。首先，提出利用超颖表面结构对光场空间幅度和相位进行操控并进行基础理论及特性研究；其次，设计研制轨道角动量超颖表面结构光子集成器件；然后，研究多轨道角动量高效同步(解)复用和并行检测关键技术及高密度分数阶轨道角动量光通信的关键技术；最后，利用研制的超颖表面结构光子集成器件开展高密度分数阶轨道角动量光通信系统实验研究。

DESCRIPTION (provided by applicant): The mission of the UCLA-Caltech MSTP is to promote the education of outstanding physician-scientists. To fulfill this mission, our current goals are to 1) recruit exceptionally bright and accomplished students who exhibit an unusual degree of passion for scientific knowledge and a life-long commitment to research and leadership, 2) help guide admitted students toward outstanding training environments that encourage individual thinking and provide students with the tools needed to develop into accomplished physician-scientists, 3) provide a comprehensive support system to meet the trainees' needs and 4) play an increasingly prominent role in guiding the career development of undergraduate students from under-represented ethnic groups and disadvantaged backgrounds. To accomplish these goals as effectively as possible, the UCLA-Caltech MSTP is run by two equal Co-Directors, three Associate Directors, and a strong administrative team, all of whom are deeply committed to the Program. The Program is structured for an average of eight years of study. An integrated, problem-based medical school curriculum is particularly well suited for MSTP students, due to increased time for independent exploration and increased emphasis on research advances that contributed to current knowledge of disease etiology, diagnosis, and treatment. For their Ph.D. research, students choose mentors from a wide array of science and engineering Ph.D. Programs. The MSTP's commitment to excellence was perhaps most apparent when UCLA and Caltech entered into an affiliation agreement fifteen years ago. This affiliation, which provides an opportunity for two students per year to perform their thesis research at Caltech, not only has increased the number of outstanding mentors available to students, but also appears to have increased the Program's visibility and recruitment success. Substantial institutional support from the David Geffen School of Medicine at UCLA and from Caltech has permitted an increase in the size of the MSTP, with 97 students currently enrolled in the program. The MSTP derives great benefit from recent dramatic improvements in physical facilities at both UCLA and Caltech, from the financial health of the universities, and from the recruitment of a large number of outstanding new faculty members to UCLA and Caltech.

DESCRIPTION (provided by applicant): APOBEC3 (A3) enzymes are DNA cytosine-to-uracil deaminases that target foreign DNA for destruction as part of innate immunity. A3 enzymes also play integral roles in multiple human diseases. APOBEC3G (A3G) sub-lethally deaminates HIV-1 cDNA during replication, providing a source of genomic mutation that contributes to viral evolution, adaptation, and drug resistance. APOBEC3B (A3B) is overexpressed in at least 6 human cancers, resulting in high levels of C-to-U genomic mutations that drive tumor evolution, heterogeneity, and drug resistance. Therefore, small molecule inhibitors of A3G and A3B may ultimately yield novel therapeutics for applications in infectious disease and cancer. The long-term goal of this project is to develop small molecule inhibitors of A3G and A3B as clinical drugs. The objective in this application is to develop potent chemical probes of A3G and A3B to enable mechanistic studies of both enzymes. High-throughput screening, chemical synthesis, and biochemical testing have been previously employed to identify covalent inhibitors of A3G. The central hypotheses of this application are: 1) Recently published A3G covalent inhibitors have identified a region of the enzyme that is susceptible to small molecule modulation, which can be exploited in probe design, and 2) Recently identified and unpublished non-covalent inhibitors of A3G and A3B can be optimized by computation-based methods to yield potent and selective chemical probes. The rationale for developing A3G and A3B small molecule probes is to enable mechanistic studies of their roles in HIV-1 restriction and cancer evolution, respectively. Furthermore, small molecule A3G and A3B probes will serve as launch points for future drug discovery efforts. The specific aims of this application are: 1) To develop bifunctiona and reversible covalent A3G inhibitors and 2) To develop non-covalent inhibitors of A3G and A3B. In the first aim, existing small molecules that covalently target A3G will be structurally modified to also engage the zinc atom of A3G, yielding bifunctional inhibitors that are predicted to be more potent than existing compounds. Additionally, existing covalent inhibitors of A3G will be modified to incorporate chemical moieties that can reversibly engage A3G Cys321, yielding molecules that are predicted to be less cross-reactive than the established covalent inhibitors, and therefore, will inhibit A3G in cell lysate and cells. In the second aim, computational modeling based on unpublished non-covalent A3G and A3B inhibitors will be used to guide the development of more selective and more potent non-covalent inhibitors of A3G and A3B. This approach is innovative because the small molecule inhibitors of A3G and A3B described in this proposal represent the first- in-class molecules known to target these enzymes. This work is also innovative due to the unique cross- disciplinary team of scientists, all with expertise in mutation research, that are focused on delivering novel chemical probes of A3 deaminases. The proposed research is significant because it expected to deliver fundamental chemical knowledge of A3 inhibition that will serve as the underpinning for future drugs.

Предлагается расширение исследований по математическому анализу генетического кода,которые были представлены ранее в монографии：Козлов Н.Н.Математический анализ генетического кода.(М.,БИНОМ,223с.,2010).Речь идет об исследовании неоднозначностей,двух типов.Первый тип неоднозначности относится к введенному ранее множеству элементарных генетических перекрытий(это перекрытия с участием всего двух аминокислот),когда оказалось,что для одной и той же пары аминокислот имеет место более одного элементарного перекрытия.Указываются три возможности,в которых могут быть использованы указанные неоднозначности.Одна из них связана с решением задачи о потенциальных позициях молчащих мутаций для случаев перекрытий генов,принадлежащих различным цепям ДНК.Подобное исследование для генов из одной цепи ДНК(ДАН,1996,т.350,№5)процитировано 100 раз (Dr.NN Kozlov Citation[Silent mutations in the region of overlapping genes]Dokl Akad Nauk 350：699-703.(1996).Citation Score 100). Второй тип неоднозначностей был обнаружен в ходе решения задачи о расчете генетического кода(ДАН,2010,т.433,№2).Была поставлена задача найти все генетические коды,которые удовлетворяют множествам аминокислот,записывающих перекрытия генов в одной цепи ДНК.Такие множества для двух и трех аминокислот были установлены.Главным рабочим множеством оказалось множество для трех аминокислот,содержащее 307 элементов.Перебор такого множества на каждом шаге не является эффективным.Было предложено сжатое представление указанного множества в котором были обнаружены указанные неоднозначности.В связи с этим сам метод расчета был разбит на два этапа.На первом из них искались решения для областей без неоднознасностей,а на втором-с учетом неоднозначностей.Сжатое представление указанного множество исключало процедуру поиска решения при переборе всех элементов множества：такое представление позволило находить решение на очередном шаге достаточно быстро.Решение данной задачи позволяет ввести в рассмотрение новый тип математических преобразований,который ранее не применялся другими авторами.Цель задачи состояла в поиске генетических кодов математическим путем.Как известно,генетический код был установлен экспериментально и задачи,в которых код вычислялся математическими методами автору неизвестны.

Данная работа направлена на систематическое исследование реологического поведения ряда молекулярных нанообъектов различной архитектуры,а именно,расплавов полиметилсилсесквиоксановых дендримеров,сверхразветвленных полиметилсилсесквиоксанов и наногелей на их основе.Уникальность выбранных объектов состоит в том,что они близки или полностью идентичны по химическому составу,но имеют различное строение.Такого рода системы были синтезированы недавно,и впервые появилась возможность систематического исследования их свойств и выявления их связи с внутренним строением.Основа методологии предлагаемого проекта-это сочетание реологических методов исследования и компьютерного моделирования основных объектов и механизмов их взаимодействия.Такой комплексный подход позволит связать различия реологических свойств с конкретными особенностями строения сопоставляемых объектов.Основными задачами являются 1изучение реологического отклика наногелей с разным относительным размером и плотностью структуры ядро-оболочка,полученных варьированием степени циклизации исходных сверхразветвленных систем;2выявление влияния регулярности структуры на реологические свойства расплавов на основе сравнения реологического поведения сверхразветвленных полимеров и их регулярных аналогов-дендримеров-близкой молекулярной массы;3сравнение поведения дендримеров разных генераций,изучение механизмов образования в расплавах дендримеров узлов зацеплений,определение их концентрации и структуры;4изучение реологии смесей,в частности,наногелей с разной степенью циклизации,дендримеров разных генераций,наногелей и линейных полимеров. Совокупность полученных реологических данных и результаты молекулярного моделирования позволят получить информацию о механизмах формирования динамического отклика в этих сложных системах и откроют возможности создания новых материалов с нестандартным реологическим поведением.

27年度が最終年度であるため、記入しない。 本年度は、茎や葉に対する食害の履歴が多回繁殖性植物の繁殖にどのような影響を与えるのかを検証した。 植物は多様な植食者と相互作用しながら生活史を送っている。たとえば成長期に植食者から食害を受けた植物は、資源量の減少により、その年の花数や結実率が減少する。しかし多回繁殖性植物の場合、1年間の繁殖成功は必ずしも植物の生涯適応度を反映しない。多回繁殖性植物はその年の光合成生産物を繁殖だけでなく貯蓄にも振り分けるため、この配分の仕方により翌年以降の生存や繁殖に対する影響が変わり、最終的な生涯適応度を決定する。そこで本研究では食害の状況（いつ、どんな虫に食べられたか）によって、セイタカアワダチソウの繁殖に対する資源投資配分が変化するのかを検証する実験を行った。 前年と当年にアブラムシまたはグンバイの食害を受けた植物の花数と結実率について調べた。結果、前年と当年の食害はどちらも花数に対する資源投資配分に影響することがわかった。前年にいずれかの植食者から食害を受けた植物は、翌年小さいサイズのときには生存のために資源を残すよう、大きいサイズのときにはできるだけ繁殖するよう、体サイズに応じて戦略をスイッチさせるよう適応していた。当年の食害効果はアブラムシでのみ影響がみられた。植食者の種により当年の食害の影響が異なる理由は明らかではないが、食害部位の違いが影響している可能性がある。 結実率は強制受粉により増加したが、前年に食害を受けた場合には、非食害株と比較すると低くなっていた。 これらの結果から、セイタカアワダチソウは日本に侵入、分布拡大していくなかで、世代内でもフレキシブルに表現型を変化させることで環境に適応していったと考えられる。この研究は、世代間の変化（進化）だけでなく、世代内の変化（表現型可塑性）が侵入植物の分布拡大に重要な影響を及ぼす可能性を示した点で重要な結果を示したといえる。

初年度は，1)胎児CT検査にともなう胎児線量の実態調査と2)胎児被ばく形態の検証を実施することを計画していた．現在1)に関しては研究内容をまとめ論文投稿している状況にあるため進行上に問題はない．また，2)に関しても，胎児が均等被ばくであるのか，不均等被ばくであるかの検証が済んでいる状況にある， 先天的に骨系統疾患を持つ胎児に対する出生前画像診断は，X線CT検査が非常に高い正診率 （94.3％） を有している．しかしながら，超音波検査などの非侵襲的な検査が実施される傾向にある．X線CT検査が選択されない背景には胎児がX線に照射される問題があるためではない．それにより胎児がどれだけ被ばくしたかを適切に評価・管理する方法が確立していない問題があるためである．その結果，将来的な放射線障害を危惧する両親の不安を解消するためのインフォームド・コンセントにてそれを否定する証拠を示すことができない現状にある．申請者は，Size-Specific Dose Estimates (SSDE) の概念を応用して胎児線量の評価法を確立するための研究を行い，それを簡便に評価できるソフトウェアの開発を目指すこととした． 研究目的に対して初年度は，2010年から2017年の間に施行された計13症例の胎児CT検査(妊娠32±3週)に対して，それぞれ検査時の画像と撮影条件をもとにモンテカルロ・シミュレーションを実施することで，胎児の臓器吸収線量と実効線量の実情を把握した．また，それにともないOrgan Dose Modulation(ODM)技術(X線管の角度毎に出力を制御し，重要臓器の被ばく線量を低減させる技術)を用いた胎児被ばく線量低減方法の評価を行った．この技術を利用することにより実効線量6.6mSv±0.6mSvが5.2mSv±0.1mSvと25%程度の線量低減効果を認めることができた．一方，妊婦に対してはODM技術による線量低減効果は限定的であることを確認した．ODM技術は低管電流では低減効果が小さくなるため低管電圧で高管電流において最も効果的であることから，OEMはその特性を理解することで，胎児CT検査に有効なツールとなることを示唆することができた． 本年度は3)簡易評価法の構築と4)それを用いたソフトウェア化を実施予定である．3)に関しては，前年度に実態調査と同時進行で結果を評価済みであるため再確認をしていく状況にある．その結果をまとめて論文にて公に公開する予定である． 4)に関しては最終結果を確認後に論文作成と同時進行で順次取組んでいく． Reason：初年度は，1)胎児CT検査にともなう胎児線量の実態調査と2)胎児被ばく形態の検証を実施することを計画していた．現在1)に関しては研究内容をまとめ論文投稿している状況にあるため進行上に問題はない．また，2)に関しても，胎児が均等被ばくであるのか，不均等被ばくであるかの検証が済んでいる状況にある，；Outline of Research at the Start：胎児CT検査の実施には2人の個人を考慮しなければなりません．母体となる妊婦に対しては，本人に直接的な利益なく放射線を受けることになりますが被ばく線量を評価する方法は確立しています．一方，胎児に対しては，診断目的で放射線を受けることになりますが，その被ばく線量を評価する方法は確立していません．将来的な放射線障害を危惧する両親の不安を解消するためにも胎児の被ばく線量を評価する方法を確立します．；